El tratamiento depende de las manifestaciones clínicas y de la gravedad de las mismas. El tratamiento de base o de elección en cualquier paciente con LES es con antimaláricos como hidroxicloroquina. En los casos con manifestaciones articulares pueden ser de utilidad medicamentos como el metotrexato. En otras manifestaciones más graves como hematológicas o afectación en riñón se pueden usar medicamentos como azatioprina o ácido micofenólico. Los glucocorticoides como prednisona, metilprednisolona o deflazacort se usan en dosis altas únicamente en brotes graves combinados con medicamentos como ciclofosfamida o rituximab y se disminuye su dosis hasta llegar a dosis bajas o suspenderlos cuando hay mejoría. El uso de cortisona siempre debe estar bajo supervisión médica ya que salva la vida de los pacientes en períodos de actividad de la enfermedad, y posteriormente se puede disminuir la dosis hasta suspender en la mayoría de los casos.